干细胞临床治疗

北京医院是国家卫计委批准的干细胞临床实验备案单位之一，可以开展干细胞相关临床实验和研究。目前生物治疗中心与骨科、妇产科、放射科等科室合作进行了多项干细胞相关疾病课题申报和临床研究。

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干细胞简介

干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，是一种未充分分化的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称为“万用细胞”。根据干细胞的发育潜能分为三类：全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞（专能干细胞）。其中，全能干细胞指可以发育为整个生命个体的干细胞，比如胚胎干细胞，但目前，由于受到伦理限制，胚胎干细胞不用于临床研究；专能干细胞指定向分化成一种体细胞的干细胞，比如造血干细胞；多能干细胞可以分化为多种体细胞，比如间充质干细胞，也是目前最具有医疗价值的干细胞、目前临床研究项目最多得干细胞，下面主要介绍目前最具有临床应用前景的间充质干细胞。

间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSC）是干细胞家族的重要成员，主要来源于发育早期的中胚层和一小部分外胚层。间充质干细胞可在体外培养扩增，并具有多能性，在体外或体内适当诱导条件下，可分化为骨、软骨、脂肪、肌肉、肌腱、韧带、内皮、神经、肝、心肌等多种组织细胞。

    干细胞的研究进展

目前，全球干细胞研究和临床试验正在如火如荼地开展，间充质干细胞的研究热度不断攀升。从治疗的疾病种类来看，间充质干细胞的临床研究涉及上百种疾病（表3）。将这些疾病按照器官系统分类，可以发现神经系统、心血管和骨科疾病是三类主要的研究领域，占比都在15%以上，总和超过一半。另外，糖尿病、肝脏、肺脏、胃肠道、皮肤和移植物抗宿主病（GVHD）的比例都在5%左右，是间充质干细胞重要的临床研究方向。

脐带间充质干细胞的临床应用

间充质干细胞研究领域正处于高速发展期。间充质干细胞的研究起步相对较晚，其标志事件是1999年Pittenger教授等在Science发表文章，首次证明间充质干细胞具有多向分化能力。这个研究成果激发了众多研究者对间充质干细胞的分化潜能的研究，在不同的诱导条件下分化为许多不同的组织，如骨组织、软骨组织、脂肪组织、肌肉组织、神经组织等。

间充质干细胞的治疗作用目前认为有以下两个方面：一是间充质干细胞对于受损部位组织的定向分化，二是间充质干细胞产生细胞因子的旁分泌作用。在定向分化方面主要体现的是替代作用，可以诱导成很多组织细胞，修复替代损伤的组织；在旁分泌方面主要体现在间充质干细胞可以分泌多种效应细胞因子，这些细胞因子主要包括抗凋亡分子、促血管生成分子、免疫调节分子等，这些因子可以参与损伤组织的修复以及抑制排斥反应，间充质干细胞涉及到的疾病种类广泛，

干细胞临床治疗应用：

1、免疫系统疾病：科学家发现间充质干细胞具有调节免疫的作用，有着广泛的临床应用前景。

✔移植物抗宿主病

第三军医大学新桥医院为40例aGVHD患者施行他克莫司加甲氨蝶呤（MTX）+脐带间充质干细胞的抗GVHD治疗，相较仅接受他克莫司+MTX的常规治疗组，脐带间充质干细胞组治愈率及治疗有效率均高于常规治疗组，脐带间充质干细胞组起效的平均时间及治愈的平均时间均短于常规治疗组。

苏州大学附属第一医院为异基因造血干细胞移植后出现aGVHD的5位白血病患儿输注脐带间充质干细胞，输注10天后，5位患儿均获造血重建，皮疹消退， 肝功能恢复正常， 胃肠道症状好转 ，患儿均未发生输注相关不良反应。目前患儿均无原发病的复发， 均处于无病生存状态

✔类风湿关节炎

类风湿关节炎是一种高度致残的自身免疫性疾病，发病十年的患者中至少有50%的人失去劳动能力。

1977年，Baldwin在用骨髓干细胞移植治疗再生障碍性贫血的过程中，意外发现患者的类风湿关节炎得到缓解。

2004年，欧洲骨髓移植和抗风湿病联盟对60例类风湿病关节炎移植患者进行回顾性分析，这些患者的关节破坏都达到不可修复程度，生活不能自理，通过干细胞移植治疗后，67%的患者得到明显缓解。

我国国内多家医院已开展了干细胞治疗类风湿性关节炎的临床研究。首例自体干细胞移植治疗类风湿关节炎在北京协和医院完成。经过5个月随访，这些经常规药物治疗失败且病情发展迅速的患者，在接受干细胞移植治疗后，症状均获得改善，关节肿胀消失，各项检查指标恢复正常。

✔系统性红斑狼疮

2007年，我国孙凌云教授用间充质干细胞治疗2例难治性红斑狼疮获得成功，次年又收治了9例患者。经过治疗后，患者症状明显缓解，随访6个月未见复发。

2012年，江苏大学附属医院风湿免疫科为21位系统性红斑狼疮患者静脉回输脐带间充质干细胞，显著地降低了系统性红斑狼疮患者尿蛋白水平，降低了患者的疾病活动度，降低了系统性红斑狼疮疾病活动指数评分

2、支持造血

脐带间充质干细胞联合造血干细胞移植可发挥强大的造血支持能力：改善骨髓造血微环境，促进造血干细胞的植入，显著加快移植后的造血重建，安全且并发症少。同时，适量的间充质干细胞在造血干细胞移植中，可以降低移植物抗宿主病的发生率和严重程度。

重庆医科大学蒋曲研究共移植脐带血和体外扩增的MSCs，与单纯移植脐带血比较，共移植实验组中性粒细胞平均植活时间为15天，单纯移植对照组为22天；血小板平均植活时间分别为42天和49天；第26天，实验组中性粒细胞累积植活率为88%，对照组为53%；第60天，血小板累积植活率分别为71%和31%。表明体外扩增的MSCs联合脐带血输注，可促进脐带血移植植活。

3、心血管系统疾病

✔左心发育不良综合征

2016年11月28日，在马里兰大学医学中心的手术室中，患有先天左心发育不良综合征（HLHS）的Josue接受了间充质干细胞的注射，利用干细胞的分化作用，增加心肌细胞，修复了受损的心脏。接受手术后，Josue的状况稳定，他的父母非常开心。

血液病患者接受同种异体造血干细胞移植术后，急性移植物抗宿主病（aGVHD）可导致高死亡率。

✔下肢静脉溃疡

2016年，70岁的陈女士因右下肢静脉溃疡引发慢性创面，辗转治疗近9个月都无法愈合。中国工程院院士，我国著名的创伤和组织修复与再生医学专家付小兵教授应用脐带间充质干细胞治疗新技术，对陈女士的慢性创面进行治疗。55天后，陈女士的伤口完全愈合，治疗效果明显。

4、代谢疾病

（1）糖尿病

目前临床上尚无根治糖尿病的方法，只能依赖体外给予胰岛素或药物降低血糖，同时配合饮食调理和运动。

在我国，已有三甲医院开展了间充质干细胞移植治疗II型糖尿病的临床研究。大多数患者都达到血糖降低，胰岛素减量的效果，部分患者甚至停止用药。与此同时，患者体质增强了，亚健康状态也得到一定程度纠正。

厦门大学福州总医院探究脐带间充质干细胞联合自体骨髓间充质干细胞在不进行免疫治疗情况下对I型糖尿病的安全性及疗效，结果显示，对42位患者的治疗效果良好，C-Pep上升105.7%，胰岛素49.3%，HbA1c下降12.6%，快速血糖下降24.4%，胰岛素需求量下降29.2%。

（2）糖尿病并发症：间充质干细胞在糖尿病并发症上的应用前景更为广阔。

✔ 糖尿病足

陕西省人民医院在无菌条件下，为5位住院的Ⅱ型糖尿病并发糖尿病足患者按3cm×3cm间距于患处多点肌内注射脐带间充质干细胞悬液，病变严重者足部按1cm×1cm间距注射，溃疡周围重点注射，治疗后足部疼痛和麻木程度明显减轻，间歇性跛行显著改善，溃疡全部愈合。

✔糖尿病肾病

第二军医大学福州总院临床医学院与第二军医大学附属长征医院向15位胰背动脉、双肾动脉介入及外周静脉输注脐带间充质干细胞，治疗后，患者血压、血糖、C 肽值及肾功能指标均有所改善。在改善舒张压、肾功能方面的临床疗效方面，治疗组优于口服缬沙坦+皮下注射胰岛素的对照组患者。

✔ 糖尿病下肢血管病变

白求恩国际和平医院、河北省人民医院与河北省第三人民医院在局部麻醉下沿30位糖尿病下肢血管病变患者的患肢血管走行方向，自上而下行多点局部肌注1ml脐带间充质干细胞，结果显示，治疗组临床显效率为54%，显著高于对照组的 34%，治疗后3个月治疗组各项临床观察指标及踝肱指数值好转更明显。

5、神经系统疾病

✔ 帕金森病

我国第一例干细胞移植治疗帕金森病在石家庄医院完成。来自印尼的76岁老人谢喜云患帕金森病十几年，右手三个手指肌肉强直收缩，身体僵硬，吞咽困难，失去生活自理能力。在接受间充质干细胞移植后几个小时，就能顺利进食，当晚还能轻松地观看电视节目，身体其他症状明显好转。

中国医科大学的孙丽博士将含有脐带间充质干细胞的悬液通过颈动脉植入10位帕金森病患者体内，患者移植后，行走姿势、震颤程度，自主运动及坐、起运动能力得到提高，不但有效控制帕金森病的发病进程，而且有效改善受损的脑组织功能，提高了患者生活质量。

✔ 老年痴呆

贵阳市金阳医院周强和他的团队，用自体骨髓干细胞先后治疗了四位老年痴呆患者。首例患者是一位75岁的男性，入院时不认识亲人，大小便不能控制。移植治疗后以上症状迅速改变，出院时，不但能认知家人，大小便也恢复正常。

✔ 肌萎缩侧索硬化症

冰桶挑战赛让我们认识了“渐冻人”（肌萎缩侧索硬化症，ALS）患者。北京武警总医院收治了47例ALS患者，有22人在移植干细胞后机体功能获得改善，其中8人尤其明显。一位患者李女士刚入院时言语不清、上肢乏力、下肢抬举困难，治疗后可以迈开双腿走路。安沂华主任对住院接受脐带间充质干细胞治疗的99位ALS患者进行了疗效分析，发现脐带间充质干细胞移植可以改善ALS患者的运动功能，在短期内（半年内）效果较好，整个过程是安全的。

✔ 脑瘫

解放军323医院细胞治疗中心对20位小儿脑瘫患者，经腰椎穿刺在蛛网膜下腔注射脐带间充质干细胞，细胞输注4周后，所有患者静止性震颤，运动迟缓，肌强直，姿势步态障碍均有不同程度的缓解。

✔ 失眠症

浙江武警总队医院的王亚莉医生为19位失眠症患者静脉输注脐带间充质干细胞治疗慢性失眠，这些患者均入睡困难，睡眠质量下降，总睡眠时间不到6小时。移植治疗后1个月，患者的睡眠改善作用同口服药物相当；治疗2个月后，患者的睡眠质量评分明显好于口服药物，治疗3个月后，患者的睡眠质量也明显优于口服药物，且一次治疗作用可持续达1年之久，患者睡眠质量改善显著。

6、消化系统疾病

✔ 肝硬化

解放军302医院孙娟研究发现，对照常规治疗患者，22位接受了脐带间充质干细胞治疗的乙肝肝硬化患者临床症状得到有效改善，生命质量明显提升。

郑州人民医院曹巍博士发现，22位接受了脐带间充质干细胞治疗失代偿期肝硬化患者的临床症状和体征改善程度均优于常规治疗患者，患者临床症状和检测指标均得到改善，脐带间充质干细胞治疗肝硬化具有较好的临床疗效和安全性。

7、运动系统疾病

✔ 股骨头坏死

间充质干细胞移植治疗人体股骨头坏死在国外已有报道。法国科学家移植治疗116例股骨头坏死患者效果显著，其中87.3%的患者髋关节疼痛缓解；78.4%的患者关节功能改善；80%的患者行走间距延长。

退行性关节炎

美国西北储备大学医学院和俄亥俄州克利夫兰大学医院的Wakitani等利用间充质干细胞进行临床试验，试验组将混有自体骨髓来源间充质干细胞的胶原蛋白凝胶植入患者的关节软骨损伤处，对照组只植入等量胶原蛋白凝胶，两组患者关节功能均得到改善，但是只有试验组在损伤处发现透明软骨生成，他们对41例接受间充质干细胞治疗的患者进行长达11年的随访，未发现任何严重的并发症。

8、泌尿生殖系统疾病

✔ 不孕不育 

子宫内膜受损严重，是很多不孕不育女性的噩梦。现在通过间充质干细胞再生技术修复子宫内膜，可重圆女性的母亲梦。

南京鼓楼医院妇产科胡娅莉教授团队与中国科学院遗传与发育生物学研究所戴建武教授团队联手，首次在国际上成功研制出胶原支架复合间充质干细胞的方法，结合传统宫腔镜技术，实现了受损子宫内膜的功能性修复，帮助3名患者实现做妈妈的梦想。

✔ 卵巢早衰

卵巢早衰是指女性40岁之前，因卵巢萎缩而不排卵的现象。目前全世界约有１％的育龄期女性发生卵巢早衰，这一问题已然成为女性不孕的重要原因。

南京大学医学院附属鼓楼医院进行的动物实验已经证实，脐带间充质干细胞的复合胶原移植可以改善大鼠受损伤卵巢的激素水平，恢复动物的发情行为，缩短发情周期，有助于卵泡发育与排卵。研究人员拟募集20位卵巢早衰合并不孕患者，研究脐带间充质干细胞复合胶原卵巢移植治疗卵巢早衰所致不孕症的临床疗效，为卵巢早衰的个体化治疗和多中心临床研究探索合适的方案。

✔ 勃起功能障碍

运用干细胞治疗勃起功能障碍一方面可以完全取代受损和死亡的阴茎组织细胞，另一方面可以分泌一些因子修复功能受损的阴茎组织细胞。

丹麦15位勃起功能障碍患者在未接受药物或阴茎移植术的情况下接受间充质干细胞的输注，6个月后，8名男性能够正常性交。

9、抗衰老

人体的衰老与干细胞相对数量不足或活性不足有关。随着年龄的增长，干细胞在体内的数量和质量呈现下降趋势。这种趋势导致受损的细胞和由细胞组成的组织器官出现衰退和老化，导致亚健康和衰老现象的发生。间充质干细胞具有多向分化潜能，能够分化成体内急需的各种干细胞，补充体内干细胞的不足，修复受损的器官和组织，从而起到抗衰老作用。

南方医科大学的杨春等，将间充质干细胞经尾静脉输入亚急性衰老治疗组大鼠中，结果显示大鼠血清超氧化物歧化酶、一氧化碳、白细胞介素2水平及脾脏指数均有所提高，而丙二醛含量显著降低。证实间充质干细胞可有效增强大鼠机体清除自由基和抗氧化能力，提高机体免疫功能，延缓D-半乳糖诱发的大鼠衰老。

10、细胞组织工程

壁虎和蝾螈断了尾巴能重新长出来，缺了四肢有新的替补，人类只能借助再生医学手段进行缺损组织器官的修复。

种子细胞是器官再生的物质基础，以脐带间充质干细胞为种子细胞进行体外扩增培养，然后放在特殊的生物材料中使其生长，最后移植到人体病损部位，可望实现创伤的完美修复。

中国科学院惠利健研究员领衔的课题组已经获得了重要突破，利用具有活性、可以生长的间充质干细胞，分化培育出了真正具有人体肝细胞功能、能替代人肝的生物性人工肝。

上海市公卫临床中心正在进行间充质干细胞培养的人工肝的临床试验，已经试验的病人都取得了成功。只要临床实证能明确这一方法的确切稳定疗效和安全性，生物性人工肝未来有望实施工厂化批量生产，实现人工肝短期替代肝移植，彻底扭转重症肝病治疗的困局，改变患者命运。