系统性红斑狼疮（SLE）是一种发病机制复杂的自身免疫性疾病。中性粒细胞功能紊乱与中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）异常形成是驱动疾病发生发展的核心关键环节，而狼疮肾炎作为SLE最常见、最严重的内脏并发症，临床仍缺乏高效且靶向性强的治疗手段，现有治疗方案难以精准调控致病免疫细胞活化，长期用药副作用突出，临床治疗需求远未被满足。如何精准靶向中性粒细胞异常活化、抑制NETs过度生成，阻断肾脏免疫损伤进程，是当前狼疮性肾炎基础研究与临床转化领域亟待突破的重要课题。

  近日，北京医院 国家老年医学中心张烜教授团队在风湿领域顶刊《Arthritis & Rheumatology》上发表题为“Therapeutic targeting protein kinase CK2 ameliorates lupus nephritis by modulating neutrophil infiltration and neutrophil extracellular trap formation”（中文译名：靶向蛋白激酶CK2通过调控中性粒细胞浸润及中性粒细胞胞外诱捕网形成改善狼疮性肾炎），在狼疮器官损伤新靶点方向取得重要进展。该研究首次证实蛋白激酶CK2是调控系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎进展的重要靶点，阐明了CK2抑制剂CX-4945通过调控中性粒细胞浸润及中性粒细胞代谢重编程、重塑NETs组分及免疫炎症微环境发挥治疗作用的分子机制，为狼疮性肾炎乃至中性粒细胞驱动的自身免疫/炎症疾病提供了全新干预策略与老药新用的转化方向。

  本研究通讯作者为北京医院张烜教授、刘昱东研究员和肖飞研究员，第一作者为北京协和医学院博士研究生詹明华和北京医院 国家老年医学中心硕士生董诗冉。

  中性粒细胞过度浸润与NETs异常释放是狼疮性肾炎肾脏损伤的始动因素，持续诱发免疫复合物沉积、炎症级联反应及肾组织病理性破坏。既往研究虽已证实中性粒细胞在SLE发病中的核心地位，但可精准调控其功能的可用药靶点仍十分匮乏。CK2作为一种保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞代谢、炎症信号转导及免疫细胞功能调控，但其在SLE中性粒细胞异常活化及狼疮性肾炎病程中的作用尚不明确。

  为破解这一难题，研究团队开展了多层次动物模型与临床样本联合研究，将CK2抑制剂CX-4945应用于MRL/lpr狼疮模型、咪喹莫特（IMQ）诱导狼疮模型、IMQ诱导银屑病模型以及盲肠结扎穿孔（CLP）脓毒症模型等多种经典动物体系，系统评估药物对肾功能、肾脏病理损伤、免疫复合物沉积、中性粒细胞浸润、NETs形成及炎症因子分泌的调控效应。

  临床样本分析发现，系统性红斑狼疮患者来源的中性粒细胞中CK2a蛋白表达水平与激酶活性均异常升高，提示CK2a异常活化与SLE病理进程高度关联，具备作为治疗靶点的临床基础。动物实验结果显示，CX-4945干预可显著改善MRL/lpr及IMQ诱导狼疮模型小鼠的肾脏损伤，有效降低尿白蛋白/肌酐比值，明显缓解肾小球病理异常，抑制肾脏组织免疫复合物及补体C3异常沉积，同时大幅减少肾组织中性粒细胞浸润，从源头阻断肾脏局部免疫炎症损伤。

  研究团队还在机制层面，揭示了 CX-4945 发挥保护作用的多重分子调控网络：CX-4945可显著抑制干扰素刺激基因（ISGs）及活性氧（ROS）相关通路过度活化，重塑中性粒细胞线粒体代谢模式；同时下调JNK/p38 MAPK信号通路磷酸化水平，阻滞异常炎症信号传导；更为重要的是，CX-4945 能够重塑NETs蛋白组分特征，进而阻断巨噬细胞过度促炎应答，打破中性粒细胞-巨噬细胞炎症级联放大环路。